면역항암제의 종류와 부작용

목차

• 서론
• 면역관문억제제의 역할
• 주요 억제제 종류
  • PD-1 억제제
  • PD-L1 억제제
  • CTLA-4 억제제
• 면역항암제의 부작용
• 최신 연구 및 발전 동향
• 면역항암제의 실제 응용
• 결론 및 미래 전망
• 참고 자료

서론

면역항암제(체)는 우리 몸의 면역체계를 이용해 암세포를 제거하는 치료법이다. 최근 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitors)의 도입은 암 치료 분야에 획기적인 전환을 가져왔다. 면역관문억제제는 항-CTLA-4, 항-PD-1, 항-PD-L1 항체 등으로, 암세포가 면역 공격을 회피하는 신호를 차단한다. “면역관문억제제 치료는 최근 암 분야에서 중요한 돌파구로, 새로운 형태의 면역치료로 평가되고 있다” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 암 치료 전통방법이 화학요법이나 방사선 이용이라면, 면역항암제는 체내 T세포가 암을 인식하여 제거하도록 유도하여 효과를 극대화한다.

우리 몸의 면역체계는 정상적으로 바이러스나 세균 감염 세포를 공격하지만, 암세포도 “비정상 항원”이 표면에 생기면 공격받지만, 암세포는 면역세포의 기능을 저하시켜 공격을 회피하는 기전을 갖추고 있다 (edu.cancer.go.kr). 예를 들어 암세포는 PD-L1, CTLA-4 등의 면역관문 단백질을 발현해 T세포를 무력화한다 (edu.cancer.go.kr). 면역항암제는 이러한 면역 회피 신호를 억제하여 세포독성 T세포(CTL)가 암세포를 사멸하도록 돕는다. 실제로 CTLA-4와 PD-1 억제제 개발은 암 면역치료의 새로운 패러다임으로 인정받았으며, 이들의 조합 또는 단독 투여로 전이성 흑색종, 폐암 등 주요 암에서 장기 생존 효과가 보고되고 있다 (edu.cancer.go.kr) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

면역관문억제제의 역할

면역관문억제제는 정상적인 면역 조절 메커니즘을 차단함으로써 T세포의 항암 활성을 높인다. PD-1/PD-L1 경로를 예로 들어보자. 암세포는 PD-L1 분자를 발현하여 T세포 표면의 PD-1과 결합시킨다. 두 분자가 결합하면 T세포는 활성화 신호를 잃고 사멸하게 된다 (www.cancer.go.kr). 하지만 PD-1 억제제(항체)를 투여하면 PD-1과 PD-L1이 결합하는 부위를 선점하여 면역회피 신호를 차단한다 (www.cancer.go.kr). 결과적으로 T세포는 암세포를 공격하도록 사멸 신호를 받지 않으며, 암세포를 제거한다. 이 원리는 암-면역 상호작용을 정상화한다는 점에서 기존 항암제와 근본적으로 다르다.

마찬가지로 CTLA-4는 T세포 표면의 면역조절 단백질로, T세포 활성화를 억제하는 역할을 한다 (www.cancer.go.kr). CTLA-4 억제제는 CTLA-4 수용체에 결합해 이를 차단함으로써 T세포가 활성화된 상태를 유지하게 하여 암세포를 공격하게 한다. 즉, 면역관문억제제는 T세포라는 면역 세포의 '브레이크'를 해제하는 것과 같다. 이러한 전략 덕분에 흑색종, 비소세포폐암, 요로상피암, 신세포암 등 다양한 암종에서 의미 있는 치료 반응이 관찰되었다 (edu.cancer.go.kr) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

주요 억제제 종류

면역관문억제제는 크게 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제로 나뉜다. 각 계열의 대표 약물과 특징은 다음과 같다.

PD-1 억제제

PD-1 수용체를 표적으로 하는 억제제들이다. 대표적으로 펨브로리주맙(pembrolizumab)과 니볼루맙(nivolumab)이 있다 (www.cancer.go.kr). 이들은 폐암, 흑색종, 신장암, 방광암 등 다양한 고형암에 사용되며, 종양 세포와 면역세포 간의 PD-1/PD-L1 결합을 차단한다 (www.cancer.go.kr). 예를 들어 펨브롤리주맙과 니볼루맙은 T세포가 암세포를 인지하면 분비하는 PD-1과 암세포의 PD-L1이 만나지 못하도록 차단함으로써 면역회피 신호를 막는다 (www.cancer.go.kr). 현재 PD-1 억제제는 암 치료의 주류 요법으로 자리 잡았으며, 단독 또는 다른 면역항암제와 병용해 쓰인다 (www.cancer.go.kr).

PD-L1 억제제

암세포가 발현하는 PD-L1을 표적하는 억제제들이다. PD-1 억제제와 유사하게 PD-1/PD-L1 경로를 차단하지만, 표적이 PD-L1 분자임이 특징이다. 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab), 아벨루맙(avelumab) 등이 대표 예이다 (www.cancer.go.kr). 이들은 비소세포폐암, 방광암 등에서 사용되며, 암세포와 T세포의 상호 작용을 방해하여 T세포가 암을 공격하도록 만든다 (www.cancer.go.kr). 예를 들어 아테졸리주맙은 요로상피세포암(방광암)과 폐암에서 허가를 받았고, 다른 PD-L1 억제제들도 다수 암종에 적용되고 있다 (www.cancer.go.kr).

CTLA-4 억제제

CTLA-4는 T세포 활성을 억제하는 면역관문 단백질이다. 이를 차단하기 위해 개발된 억제제가 이필리무맙(ipilimumab)이다 (www.cancer.go.kr). 이필리무맙은 흑색종 치료에 처음 도입되어, 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에 승인되었다 (www.cancer.go.kr). 작용 기전은, CTLA-4가 T세포 표면에서 면역 활성화를 억제하는 신호를 내보내는 것을 막아, T세포가 계속 활발히 싸우도록 돕는 것이다 (www.cancer.go.kr). 니볼루맙이나 펨브롤리주맙과 달리 CTLA-4 억제제는 전신 면역 반응을 광범위하게 활성화시켜, 높은 효능을 나타내지만 부작용도 비교적 심하다.

이 외에도 LAG-3 억제제 같은 새로운 면역관문 표적제도 개발되고 있다. 실제로 미국에서는 LAG-3 억제제인 relatlimab과 nivolumab의 병용(제품명 Opdualag)이 흑색종 치료제로 승인되었다. 면역항암제는 기전은 유사하지만 표적에 따른 효능과 적응증이 달라 병용 연구가 활발하다. 예를 들어 CTLA-4 억제제와 PD-1 억제제 병용, 면역항암제와 항혈관신생제 또는 화학요법 병용 등이 임상시험에서 탐색되고 있다.

면역항암제의 부작용

면역항암제는 자가면역 반응을 유발할 수 있어 다양한 장기에서 부작용(Immune-Related Adverse Events, irAEs)이 나타날 수 있다. 통계에 따르면 항-PD-(L)1 제제 투여 환자의 약 74%에서, 항-CTLA-4 제제는 89%에서 어떤 면역학적 부작용이 발생했으며, 두 계열 병용시 90%에 달했다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 중증(irAE grade ≥3)은 항-PD-1군에서 약 14%, 항-CTLA-4군에서 34%, 병용군에서 55%에 해당했다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

주요 부작용 유형으로는 다음과 같은 것들이 있다:

• 피부계: 발진, 건선, 소양증 등이 흔하다. 예를 들어 항-CTLA-4, 항-PD-1 치료 시 각각 23%, 10%의 환자에서 발진이 보고되었다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• 위장관계: 설사·장염(colitis)은 여려 증상이 심할 수 있다. 면역관문 억제제 복용 시 병용치료군의 약 16%에서 장염이 발생(중증 11% 이상)했다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 설사, 복통, 출혈 등이 주요 증상이다.
• 간염: 간 수치 상승이나 면역매개성 간염이 일어날 수 있다. 전신 염증 반응이 아닌 간 내 면역세포 활성이 증가해 생긴다.
• 내분비계: 갑상선염, 부신기능저하, 요붕증, 드물게 인슐린 의존성 제1형 당뇨병 등이 발생할 수 있다. 예컨대 갑상선 기능 이상은 매우 흔해 TSH 변화로 검출되며, 치료 후에도 저하증으로 남는 경우가 많다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 뇌하수체전염증(hypophysitis)은 CTLA-4 억제제에서 특히 발생률이 높다.
• 호흡기계: 면역관련 폐렴(irAE pneumonitis)으로 호흡곤란, 기침이 나타날 수 있다.
• 신경계: 신경근육계장애(중증 근무력증), 뇌염, 말초신경염 등 다양한 신경면역 부작용도 보고되었다.

이 외에도 순환기계(심근염, 심장염), 콩팥(신장염), 혈액(혈소판 감소) 등 모든 장기에서 부작용이 발생할 가능성이 있다 (edu.cancer.go.kr). 이런 부작용들은 시기와 양상이 예측하기 어려우므로, 치료 중에는 다학제적 접근과 주기적인 모니터링이 필수적이다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (edu.cancer.go.kr).

치료 방침은 부작용의 중증도에 따라 다르다. 일반적으로 1~2등급(경증)에서는 계속 치료하면서 보존적 대증요법을 시행하고, 3등급 이상(중증) 시에는 면역항암제 투여 중단과 고용량 코르티코스테로이드 위주의 면역억제 치료를 시작한다. 예를 들어 설사/장염이 grade 2 이상일 때 프레드니손 1mg/kg 이상 투여를 권고한다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 스테로이드로도 호전이 없거나 금단증상이 나타나면 티오프롤린이나 인플릭시맙(항-TNF-α 제제) 같은 추가 면역억제제를 고려한다. 부신부전 같은 내분비 부작용이 생기면 스테로이드 대체요법을 시행한다. 모든 경우에 부작용이 조절될 때까지는 면역항암제 투여를 일시 중단하고, 증상이 개선되면 다시 시작 여부를 판단한다. 이런 관리 지침은 한국종양내과학회 등 전문가 그룹이 마련한 임상 가이드라인에 따라 적용된다.

최신 연구 및 발전 동향

면역항암제는 계속 진화 중이다. 새로운 면역관문 타깃과 조합 요법 연구가 활발히 진행되고 있다. 예를 들어, 최근 LAG-3, TIM-3, TIGIT, VISTA 등 새로운 면역관문 단백질이 밝혀졌고, 이들을 타깃으로 하는 항체 개발이 임상에서 시도되고 있다 (www.ncbi.nlm.nih.gov). 2023년 기준 미국 식약청에서 승인된 면역관문억제제는 11개에 달하며 (www.ncbi.nlm.nih.gov), 이들은 흑색종, 폐암, 콩팥암, 방광암 등 기존 적응증 외에도 점차 확장되고 있다.

효과를 높이기 위한 연구도 이어지고 있다. 병합 요법이 대표적이다. 항암화학요법, 표적치료, 항혈관신생제와 면역억제제를 결합한 임상시험에서 성과가 나오고 있다. 예를 들어, 간암에서 티센트릭(아테졸리주맙)과 아바스틴 병용 요법은 1차 치료 표준으로 떠올랐고, 불응한 비소세포폐암에서는 면역항암제+화학요법 병용으로 생존율이 개선되었다. 국내 연구진은 EGFR/ALK 변이 폐암 환자 228명 대상으로 면역항암제(아테촐리주맙)와 항혈관억제제(베바시주맙), 화학요법 병용을 시도했더니, 기존 치료군 보다 반응률(69.5% vs 41.9%)과 무진행 생존기간이 유의하게 향상되는 결과를 얻었다 (www.docdocdoc.co.kr). 또한 연구자들은 종양 내 염증 반응 지표(예: 종양 침윤 림프구 밀도, PD-L1 발현)에 따라 치료 반응이 달라지는 것을 관찰하여, 환자 맞춤형 면역치료 전략을 개발 중이다 (www.docdocdoc.co.kr).

바이오마커 개발도 활발하다. 종양돌연변이부하(TMB), PD-L1 발현률, 마이크로환경 특성 등을 이용해 어느 환자에게 면역항암제가 효과적인지 예측하려는 연구가 계속된다. 이 외에도 이중특이성 항체, 면역세포공학(CAR-T 등), 바이러스 기반 치료제와의 융합이 연구되며 면역항암제의 효능을 한 단계 높이려는 노력이 이어지고 있다.

면역항암제의 실제 응용

면역항암제는 여러 암에서 획기적 치료 효과를 보이고 있다. 일례로 진행성 흑색종에서는 니볼루맙+이필리무맙 병용요법이 3년 생존률을 약 58%까지 끌어올렸다 (www.nejm.org)(니볼루맙 단독군 52%, 이필리무맙 단독군 34%) (www.nejm.org). 이는 기존 항암제 치료로는 달성하기 어려운 결과였다. 또한 비소세포폐암 1차 치료에서도 고 PD-L1 발현 환자에게 키트루다(펨브롤리주맙) 단독요법이 기존 화학요법보다 생존기간을 유의하게 연장한 바 있다.

신세포암(콩팥암)에서는 니볼루맙이 표준 치료로 자리 잡았다. 한 임상시험에서는 니볼루맙이 투석가능 환자군보다 전체 생존율을 높였고, 특히 급성 임상반응률이 기존 치료제보다 개선되었다는 보고가 있다. 림프종에서도 면역관문억제제가 혈액암 치료에 가능성을 열었다. 방광암, 간암, 식도암 등에서도 면역항암제가 생존율을 향상하거나 보조치료로 사용되고 있다.

국내외 통계에서도 면역항암제의 성과가 드러난다. 대한종양내과학회에 따르면 이필리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙 등 주요 면역항암제는 “흑색종, 폐암, 간암, 림프종, 신장암, 방광암 등 여러 진행성 암종에 효과적”임이 입증되었다 (edu.cancer.go.kr). 실제로 피부암(흑색종)의 5년 생존률은 면역항암제 도입 전 수십%였으나, 면역항암제 치료군에서 50% 이상으로 크게 향상되었다는 연구 결과도 있다.

첫 투여 후 치료 효과는 환자마다 다르므로, 의료진은 종양 특성, 환자의 전신 상태, 면역 환경 등을 종합적으로 고려해 치료 전략을 짠다. 환자 경험으로는 초기에는 피로, 피부염, 설사 같은 부작용을 경험하다가 약물 지속 시 장기 생존에 이르는 사례도 보고된다. 현재 면역항암제는 여러 치료제 간 조합뿐 아니라, 혈액암(호지킨 림프종 등의 항-PD-1 승인), 임상 시도 중인 위암/대장암 등 다양한 암종으로 응용 범위가 확대되고 있다.

결론 및 미래 전망

면역관문억제제의 등장은 암 치료의 판도를 바꾸는 혁신이었다. 암 종류와 돌연변이 강도에 관계없이 면역체계가 암을 인식하도록 돕기에, 전이암 등 난치성 암종에서도 상당한 치료 효과를 보였다 (edu.cancer.go.kr) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 면역 관련 부작용과 비용, 예측이 불확실한 반응률 등의 도전 과제도 있다 (edu.cancer.go.kr) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 앞으로는 이런 한계를 극복하기 위해 바이오마커를 통한 환자 선정, 부작용 관리법 개선, 차세대 면역치료 타깃 개발이 필수적이다.

미래에는 면역항암제의 적용 범위가 더욱 넓어질 전망이다. 차세대 표적(예: LAG-3, TIGIT 억제제), 면역세포 치료(CAR-T, 항체-약물 복합체)와 병용, 맞춤형 백신 등이 연구되고 있다. 비용 절감과 안전성 향상을 위한 제형 개발도 진행 중이다. 암 치료는 더 이상 단일 치료가 아닌 면역기능을 극대화하는 복합전략으로 진화할 것이다. 면역항암제에 대한 이해와 신기술 도입으로 머지않아 암 치료의 근본적 혁신이 이뤄질 것으로 기대된다.

참고 자료

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• Cancer Immunotherapy Review (2021): Wojtukiewicz 등, “Inhibitors of immune checkpoints: PD-1, PD-L1, CTLA-4” (면역관문억제제의 의의) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• SITC (2021): Dolhn et al., “Clinical guideline on immune checkpoint inhibitor-related adverse events” (면역항암제 부작용 통계) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Kong et al. (2024), “Immune checkpoint inhibitors: breakthroughs in cancer treatment” (면역항암제 최신 동향, 새로운 타깃) (www.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov).
• 대한종양내과학회, “면역관문억제제 치료 효과 암종” (국내외 면역항암제 임상사례) (edu.cancer.go.kr).
• NEJM (2017): Larkin et al., “Overall survival with combined nivolumab and ipilimumab in melanoma” (3년 생존율 통계) (www.nejm.org).
• MedicalTimes (2023): 안명주 외, “EGFR-변이 폐암에서 면역항암제+항혈관제 병용 연구” (면역항암제 병용요법 사례) (www.docdocdoc.co.kr).
• SITC (2021): “Guideline on irAE management” (면역 관련 부작용 관리 지침) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• 국립암정보센터 (2023): “면역관문억제제 클리닉 가이드라인” (면역항암제 부작용 모니터링 필요성) (edu.cancer.go.kr).